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新型塑料添加剂双酚S增加了脂质代谢相关疾病的患病风险

2020/4/15 14:52:40

【导语】2019年11月14日下午,无毒先锋与联合国可持续发展教育专业区域中心-青岛联合在中国海洋大学学术交流中心举办了一场主题为“海洋环境变化与海参增养殖政策”的跨学科研讨会。中国海洋大学海洋生命学院生态毒理实验室[1]2017级生态学博士研究生王惟薇汇报了她最新的关于“新型塑料添加剂双酚S增加了脂质代谢相关疾病的患病风险”的研究。以下为分享的录音文字版。

大家下午好。说到塑料污染,大家都知道它现在越来越严重了,现在大家可以看到在我们人类活动比较近的,比如说江河,还有沙滩的上面,还有离我们的活动很远的地方,比如说大洋,甚至在北极和南极都可以看到塑料污染。塑料污在自然环境当中是很难降解的,它只会慢慢地会越来越小,分解得越来越小,越来越小之后,到后来就会变成我们大家现在常常说起的微塑料,微塑料会在自然界当中有持久地存在,最后会经过饮食,进入人体,并可能对人体造成伤害。所以现在越来越多的研究也会将人类身体看成是塑料污染的一个终点。

双酚 S 现在作为双酚 A 的替代物,是聚碳酸酯塑料(PC)的一种添加剂。它的透明度和延展性更好。我们日常用的塑料制奶瓶、塑料制水杯以及我们食物的包装内衬以及罐装食物的内衬,还有热敏纸,眼镜的环氧树脂,也就是眼镜的镜片中都有双酚 S 的身影。

已有的研究发现,塑料制水杯里的双酚 S 能够在加热的时候从水杯迁移至牛奶中或者是进入水中,现在在海洋的鱼类身体中也能检测出双酚 S,热敏纸中的双酚 S 也能够通过真皮接触进入人体,灰尘中也能够检出大量的双酚 S,也就是说它还可以通过呼吸的方式进入人体。我国南京常住居民血浆中双酚 S 的平均检出浓度是 1.43 纳克每毫升,最高可以达到 169 纳克每毫升。

那么它们在人体当中检出浓度这么高,是不是与现在我们常常说的流行度越来越高的健康问题,比如说肥胖、非酒精性脂肪肝以及动脉粥样硬化的发病有直接的正相关关系呢?基于此我们做了如下的研究。

肥胖      

首先介绍一下肥胖。2000-2014年,我国的肥胖流行趋势逐渐上升,超过韩国、日本、印尼以及印度。世界上一共有 19 亿多成年人超重或者肥胖,也就是 4 个人当中就有 1 个人是肥胖或者超重的,这是一个相当高的比例。

传统认为肥胖主要是由于遗传因素,以及久坐、躺着吃汉堡等不良生活方式造成的。但是现在越来越多的研究发现,环境污染也可以导致肥胖。化学家把能够导致肥胖的这类化学物质称为肥胖因子,也就是化学卡路里。它主要是通过诱导肥胖、调节脂质代谢、脂肪存储以及食欲和饱腹感等发挥作用,使我们肥胖。现在已知的能够导致肥胖的这些污染物,有防污涂料三丁基锡,及双酚 A 等。

大家都知道肥胖与脂肪肝有很强的正相关关系,一般肥胖人群中约 9 成都患有脂肪肝。我国成人的脂肪肝患病率已经达到了 12.5%~35.4%。但是污染物跟我们平时这些脂肪肝的成因还是不一样的。平时大家可能生活中也会饮酒,它叫酒精性脂肪肝,我们污染物它造成的可能是非酒精性脂肪肝。进一步是动脉粥样硬化,大家都知道动脉粥样硬化就是脂质在血管当中,它会在受伤的血管部位累积得越来越多,最后变成一个由于纤维组织增生变成硬化的斑块,斑块脱落可能导致心肌梗死或脑部梗死。

(CVD即是心血管疾病)

已有研究表明,双酚 S 能够导致雌性大鼠的心脏心律不齐,能够显著增加小鼠血浆脂质的含量。那么血浆脂质的含量增加,是不是能够引起动脉粥样硬化的发生?接下来我们来看一下这三部分内容。

1. 验证双酚 S 是一个肥胖因子。

2. 证明双酚 S 能够引起雄性斑马鱼肝脏脂肪蓄积。

3. 双酚 S 导致脂肪蓄积在血管内壁。

我们的研究用的模式生物是斑马鱼,因为斑马鱼在 30 天以内都是透明的,我们可以通过整鱼观察,或者是用绿色荧光蛋白,各种红色荧光蛋白标记整鱼或其组织部位,进而定位到底是哪个组织发生了病变,哪个地方发生了脂肪蓄积。

双酚 S 是一个肥胖因子      

斑马鱼在体外受精。我们把受精后 2 个小时的斑马鱼卵,暴露它至受精后 15 天,而后称体重。暴露的时候选择的是环境的相关浓度,就是我们现在在水里检出的最高的环境浓度是 7.2微克每毫升。作为基准的环境浓度设置的是 1 微克、10 微克和 100 微克三个暴露浓度组,以高脂喂食,也就是高脂诱导肥胖作为一个阳性对照组。在15天的时候,我们发现斑马鱼体长和体重与对照组相比,均是显著增加的,证明了双酚 S 可能引起肥胖的发生。

而后,我们利用一种中性脂质染料对整鱼进行染色,结果如下方的图1.2 A 所示,我们虚线框以内是斑马鱼的内脏区域,它包括肝脏、胰腺、肠还有脾脏,在这个部分我们可以看到着色面积是显著增加的。如图 1.2 B 所示,统计结果显示它是显著增加的。图 1.3 红色的荧光的地方,我们利用的是一个名为尼罗红的脂质燃料,它是活体染料,就是斑马鱼是活着的,我们就把它放进去染料染色,染完之后,我们同样统计内脏区域的脂肪着色的量,发现它在内脏区域的脂肪的含量是显著增加的,证明双酚 S 它能够使内脏区域脂肪蓄积,发生内脏肥胖。

接着我们检测整体的斑马鱼体内的脂肪的含量,就是甘油三酯、总胆固醇、血糖、低密度脂蛋白和高密度脂蛋白的含量,我们发现总胆固醇以及甘油三酯的含量在斑马鱼体内中显著增加,说明双酚 S 它扰乱了受精后 15 天斑马鱼幼鱼的脂质代谢。

那么双酚 S 是如何扰乱斑马鱼的脂质代谢的呢?斑马鱼体内有两条合成脂肪的途径,第一种是,饮食脂肪进入肠内之后,短链脂肪酸构成的 TAG 脂肪可以直接乳化,通过静脉入血进入循环系统;长链的脂肪酸构成的脂肪,它要再合成 TAG,然后打包成脂蛋白就是乳糜微粒进入体内。

另一个最重要的是内生脂肪合成的途径。内生脂肪合成的场所是肝脏。肝脏合成脂肪,最后打造成了超低密度脂蛋白,运输到血浆。我们大家都知道的低密度脂蛋白和高密度脂蛋白,就是运输脂肪的这些脂蛋白。

我们知道了斑马鱼体内的脂肪代谢,就从基因的水平上简单探究了一下双酚 S 是怎么影响了斑马鱼的代谢通路的。结果我们发现双酚 S 促进了肝脏的脂肪的合成,抑制了脂肪在血浆当中的运输过程,它的脂肪分解代谢是没有变化的。促进了脂肪存储,以及肝脏脂肪的合成,抑制了它在血浆当中的运输,它是不是就会导致肝脏的脂肪合成过多,使肝脏脂肪蓄积呢?

肝脏部分的脂肪蓄积情况      

我们以环境浓度的双酚 S 从胚胎期暴露斑马鱼至成年。成年的时候,我们发现雄性斑马鱼的肝脏有大量的脂肪存在,就是如图ABCDEF所示,A和B是对照组,CDEF 都是不同浓度的双酚 S 暴露组。这种白色的是脂肪蓄积,这边电镜的图中的 lP 代表的是脂滴,我们把它放大了之后,发现在肝脏组织里有大量的脂滴存在,更神奇的是我们发现雌鱼的肝脏是没有脂肪堆积的,所以它可能是诱导了雄性斑马鱼肝脏发生脂肪肝的风险。

而后我们利用油红 O 对肝脏的切片进行染色,在双酚 S100 组(100 微克每升双酚 S),发现了大量的脂肪存在(红色代表脂肪存在)。然后,我们利用天狼星红将斑马鱼的肝脏的切片进行染色,发现他肝脏中有纤维存在,肝脏已经发生了纤维化,这是非酒精性脂肪肝发病当中的最重要的一步。并且我们发现了雄鱼肝脏切片中有大量的细胞凋亡。蓝色的代表正常的细胞核,紫色的代表的是凋亡的细胞核,就紫色的凋亡的细胞核明显增加,统计结果也显示,双酚 S 促进了细胞凋亡。

我们平时去医院检查的时候也会检查肝功两项,如果肝功两项指标显著增加,说明肝脏受损。接下来我们发现雄鱼肝脏中的脂肪含量是显著增加的,而雌鱼肝脏中脂肪含量是没有变化的,血浆当中各类脂质含量均是显著增加的,证明可能会造成雄鱼肝脏发生了脂肪肝。我们进一步发现双酚 S 是通过促进雄鱼的肝脏的脂肪合成和抑制分解,从而导致脂肪蓄积的,这是与我们前边探究肥胖的结果是一致的。

更神奇的是,经过双酚 S 暴露之后的斑马鱼的子一代,它的卵黄脂质消耗也是缓慢的。

双酚 S 它具有致动脉粥样硬化的患病风险  

大家都知道肥胖和超重的个体,它能够增加动脉粥样硬化的患病风险,我们前边也探究了双酚S 它能够显著抑制脂肪的运输过程。血浆脂质含量增加,是动脉粥样硬化发病的一个重要的前提条件。

现在大家最新的研究都认为动脉粥样硬化发病其实主要是因为血流的变化。如下图所示,首先血流是正常的横着的血流,不会发生扰乱的情况。扰乱了之后就会发生回流涡流,就是血流可能流到前边之后,又返回来流,或者是会发生一个很大的漩涡流。血流发生了变化之后,会对我们的血管内壁造成一个摩擦力,增加对血管内壁的压力,血管内壁就会受损。 受损之后就如下边这个图所示,内皮细胞它就跟烧焦了一样,被活化了,被活化之后,血管当中存在的这些脂肪,就会通过活化的内皮细胞,进入血管内,不断地蓄积脂质,最后形成刚刚说的动脉斑块。

简单总结一下,就是以斑马鱼幼鱼作为研究对象,我们发现双酚 S 扰乱了它的脂质代谢,即促进了肝脏的脂肪合成,促进了脂肪的存储,抑制了脂肪的降解,减慢了脂肪的运输,使脂质蓄积在了其体内的不同部位。

【问答环节】

提问:双酚 S 跟已经研究的双酚 A 有些什么样的差异呢?

王惟薇答:目前双酚 S 已知的这些毒性效应跟双酚 A 其实是类似的,但是它又有一些分子机制上可能不同,总的来说双酚S是比双酚A的毒性低很多,它目前可能还是比双酚 A 是更好的一个替代物,相对来说。

[1] 中国海洋大学海洋生命学院生态毒理实验室的研究方向主要是环境健康、水产品、食品安全、海洋微塑料以及人体污染物暴露水平检测与分析,污染物检测手段的开发,抗生素耐药基因的筛选,研究的污染物主要是三丁基锡、房屋涂料 PS2 以及微塑料、双酚 S、双酚 A、双酚 F 等。

录音整理:王倩;编排:何玲辉

感谢北京市企业家环保基金会(阿拉善SEE基金会)提供资金支持。本文内容及意见仅代表作者的个人观点,与阿拉善SEE基金会的立场或政策无关。